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Marqueurs et facteurs de risque

Synthèse

Etude des marqueurs et des facteurs de risque de la MA

Les données épidémiologiques indiquent en France, plus de 700 000 cas de MA dont seule la moitié est diagnostiquée. L’identification des facteurs de risque est essentielle car elle ouvre des champs d’actions de prévention. La mise en évidence de marqueurs biologiques, cliniques et neuropsychologiques précoces de la maladie permet d’envisager la possibilité de traiter la maladie à des stades de début.

- Facteurs génétiques et MA (coordination Pr Olivier Hanon)

Travaux effectués

Le PHRC (SIGAL Système IGF1 et maladie d’Alzheimer,  financement en 2006, coordinateur Pr O. Hanon) dont l’objectif principal était de tester l'hypothèse que les taux sériques d'IGF-I et d'IGFBP3 sont différents entre témoins âgés et patients atteints de MA sporadique à début tardif a permis d’inclure 780 sujets en 2 ans

Depuis 2008, nous participons à la mise en place d’une grande collection biologique et génétique nationale et Européenne de patients présentant des troubles cognitifs (patients avec une démence de type Alzheimer ou vasculaire, patients avec des troubles cognitifs modérés) ainsi que des sujets témoins (sans troubles cognitifs). Cette collaboration a été possible grâce au travail réalisé dans le cadre du PHRC SIGAL.

 Travaux en cours ou à venir

PHRC 2009 Investigateur Coordonnateur : Pr Olivier Hanon

Etude BALTAZAR (Biomarker of AmyLoïd pepTide and AlZheimer’s diseAse Risk),

Financement obtenu : 1.5 millions d’euros

Objectif principal : Tester l’hypothèse que le taux d’Ab plasmatique libre est associé au risque de progression vers la MA des patients ayant un Mild Cognitive Impairment (MCI) ou d’aggravation de la MA (chez des patients ayant une MA légère à modérée).

Méthodologie : Etude longitudinale, multicentrique, incluant 820 sujets avec troubles mnésiques (n=410 MCI, n=410 MA) inclus au sein des principaux CMRR nationaux.

Schéma de l’étude : Suivis tous les 6 mois pendant 2 ans: à l’inclusion et tous les 6 mois seront pratiqués un examen neurologique et neuropsychologique. Les dosages des biomarqueurs seront réalisés à l’inclusion et à la fin de l’étude. Chez les MCI ayant converti, la fin de l’étude correspond à la période de progression vers la MA. Une IRM cérébrale sera réalisée à l’inclusion et en fin d’étude pour les patients MCI ayant convertis en MA. Une ponction lombaire sera effectuée à l’inclusion chez les sujets ayant accepté la réalisation de cet examen.

Critères d'inclusion : Patients MCI et MA (stade léger à modéré), ambulatoires, âgés de plus de 45 ans pour les patients MA, de plus de 70 ans pour les patients MCI et ayant signé un consentement éclairé.

Résultats attendus et perspectives : La mise en évidence (i) chez les patients MCI, d’une relation entre les biomarqueurs étudiés et le risque de conversion ultérieure en MA ; (ii) chez les patients MA, d’une relation entre la sévérité de l’aggravation de la MA et la cinétique des biomarqueurs, rendrait possible l’individualisation de « sujets à risque » (de progression vers une MA ou d’aggravation rapide d’une MA) par le simple dosage de biomarqueurs plasmatiques, permettant d’optimiser les prises en charge diagnostiques et thérapeutiques actuelles et à venir.

- Facteurs de risque vasculaires et MA (coordination Pr Olivier Hanon)

 Travaux effectués

Notre équipe a publié entre 2008 et 2010 plusieurs travaux impliquant le rôle de l’hypertension artérielle et des facteurs de risque cardio-vasculaire dans le développement ou l’aggravation des démences. Ces travaux ont été menés à partir des données provenant du suivi des patients du CMRR IDF Sud hôpital Broca et du PHRC PARTAGE (investigateur principal, Pr A Benetos, Nancy) pour lequel nous avons inclus 250 patients suivis 2 ans.

 Travaux en cours ou à venir

PHRC 2010 : Etude ALBA (Alliskiren fo Brain Aging), Essai multicentrique en double aveugle randomisé contre placebo de prévention des lésions vasculaires cérébrales visibles à l'IRM chez les patients ayant une plainte cognitive

Financement obtenu : 1.5 millions d’euros

Investigateurs Coordonnateurs : Dr Christophe Tzourio INSERM U708, Pr Olivier Hanon

Objectifs : Tester l'hypothèse du ralentissement de l'évolution des hypersignaux de la substance blanche (HSB) par un traitement abaissant la PA chez des patients ayant une plainte mnésique, associée où non à un déficit cognitif mais sans démence évoluée, et un grade modéré à élevé d'HSB sur l'IRM cérébrale.

Méthodologie : Essai thérapeutique randomisé en double aveugle contre placebo. Après tirage au sort stratifié sur l'âge, le sexe et le centre, les patients recevront soit un traitement antihypertenseur(Aliskiren) soit un placebo. Traitement donné 'on top of', du traitement antihypertenseur déjà prescrit.

Traitement étudié : Traitement à base d’Aliskiren (150 mg and 300 mg par jour), ou placebo 'on top of' du traitement antihypertenseur déjà prescrit.

Taille de l’échantillon : 820 patients seront recrutés (410 dans chaque bras) dans 10 CMRR ayant accès à une IRM 1.5 Tesla ou plus.

Critères d’inclusion :

- âge 65 à 85 ans compris; consultant un CMRR pour plainte cognitive, associée ou non à une altération des tests cognitifs, ou à une démence débutante mais sans détérioration cognitive profonde (MMSE≥ 20) ;

- Présence d’un grade modéré à élevé d'hypersignaux sur l'IRM (grades C et D de l'échelle modifiée de Scheltens) ;

- Pression Artérielle Systolique (PAS) comprise entre 140 mmHg et 160 mmHg inclus;

Critère d'évaluation principal : Comparaison de l'évolution du volume d'HSB entre l'IRM initiale et celle à la fin du suivi entre les deux bras de l'essai (actif et placebo).

Surveillance : Surveillance étroite des chiffres tensionnels à domicile (automesure), d'une hypotension orthostatique dépistée en consultation, de symptômes pouvant évoquer des épisodes de basse PA par questionnaire structuré (vertiges, asthénie, chutes, etc.). Un Data Safety Monitoring Board indépendant sera mis en place dès le début de l'étude et aura pour mission de surveiller la fréquence et la sévérité de signes et symptômes pouvant évoquer une baisse trop importante de PA dans un bras de l’essai ainsi que la mortalité et la survenue d'événements indésirables graves (EIG) selon les recommandations Européennes en matière de bonnes pratiques cliniques.

La durée de la période d’inclusion sera de 12 mois et la durée  totale de l’étude de 5 ans.

Bilan clinique et paraclinique : IRM à l'entrée dans l'étude et à la fin du suivi ; Evaluation clinique par des tests neuropsychologiques à l'entrée dans l'étude et à chaque visite de suivi ; Mesures répétées de la PA ; Automesure de la PA à domicile et monitorage des chiffres recueillis et des signes et symptômes neurologiques .

 

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